Di era Taisho Jepang, seorang pemuda baik hati bernama Tanjiro Kamado hidup damai bersama keluarganya di pegunungan. Kehidupannya yang sederhana berubah drastis ketika keluarganya dibantai oleh iblis (oni), dan satu-satunya yang selamat — adik perempuannya Nezuko — berubah menjadi iblis.
Namun, Nezuko menunjukkan perilaku yang berbeda dari iblis kebanyakan: ia masih memiliki sisi kemanusiaan dan tidak menyerang Tanjiro. Bertekad membalas dendam dan mengembalikan Nezuko menjadi manusia, Tanjiro memutuskan untuk bergabung dengan pasukan pembasmi iblis bernama Korps Pembasmi Iblis (Demon Slayer Corps).
Di sepanjang perjalanan, Tanjiro menghadapi berbagai iblis mematikan dan bertemu sekutu baru seperti Zenitsu Agatsuma dan Inosuke Hashibira. Mereka bersama-sama menghadapi ancaman utama: Muzan Kibutsuji, iblis pertama dan sumber dari semua kejahatan yang menimpa keluarganya.